Sống không tiến triển là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa sống không tiến triển

Sống không tiến triển (progression‑free survival – PFS) là khoảng thời gian kể từ khi bắt đầu điều trị đến khi bệnh có dấu hiệu tái phát, tiến triển hoặc bệnh nhân tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào. Nó là chỉ số quan trọng để đo hiệu quả điều trị, đặc biệt trong ung thư học và một số bệnh mạn tính, bởi vì đánh giá tiến triển xảy ra thường trước tử vong, giúp rút ngắn thời gian nghiên cứu và gia tăng tính kịp thời trong ra quyết định.

Khái niệm này thường được sử dụng khi bệnh chỉ được kiểm soát mà không thể chữa khỏi hoàn toàn. Không giống sống toàn bộ (overall survival – OS) chỉ tính đến thời điểm tử vong, sống không tiến triển còn bao gồm cả bệnh ổn định mà không tiến triển, do đó PFS được xem là tiêu chí trung gian mang tính thực tiễn và giúp đánh giá thuốc mới sớm hơn.

Phân biệt các khái niệm liên quan

Trong lâm sàng có nhiều thuật ngữ dễ nhầm lẫn với sống không tiến triển, bao gồm:

• Sống toàn bộ (Overall Survival – OS): thời gian từ lúc bắt đầu theo dõi đến khi bệnh nhân tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào.
• Sống không bệnh (Disease-Free Survival – DFS): dùng cho ung thư giai đoạn sớm sau phẫu thuật triệt căn, thời gian từ lúc điều trị đến khi tái phát.
• Sống không tiến triển (PFS): thời gian đến khi bệnh có dấu hiệu tiến triển hoặc bệnh nhân tử vong.

DFS và PFS đều đo thời gian không có dấu hiệu bệnh biểu hiện lâm sàng nhưng áp dụng trong các bối cảnh khác nhau: DFS chủ yếu cho giai đoạn sớm, PFS cho giai đoạn tiến triển hoặc bệnh mạn tính không thể chữa khỏi. Sự khác biệt giữa các chỉ số ảnh hưởng đến thiết kế thử nghiệm, phân tích hiệu quả và phê duyệt thuốc của các cơ quan như FDA, EMA.

Phương pháp đo lường PFS

PFS thường được đo lường bằng biểu đồ Kaplan–Meier, ghi lại thời gian từ khi bệnh nhân bắt đầu điều trị đến khi ghi nhận tiến triển hoặc tử vong. Tiến triển bệnh được xác định dựa trên tiêu chuẩn RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), thường bao gồm:

• Tăng kích thước khối u ≥ 20%
• Xuất hiện tổn thương mới
• Tử vong (nếu tính trong PFS)

$\text{PFS}_i = t_i \quad\text{(thời điểm ghi nhận tiến triển hoặc tử vong của bệnh nhân thứ }i\text{)}$

Việc đo PFS theo định kỳ như sau điều trị (theo lịch: 6–12 tuần/lần) đảm bảo đánh giá chính xác thời điểm tiến triển, giảm sai số do khác biệt thời gian đánh giá. Median PFS và khoảng tin cậy 95% (95% CI) thường được báo cáo để biểu thị hiệu quả điều trị.

Vai trò trong nghiên cứu lâm sàng

PFS đóng vai trò là tiêu chí chính hoặc phụ trong các thử nghiệm lâm sàng, đặc biệt ở ung thư giai đoạn tiến triển. Vì tiến triển thường xảy ra sớm hơn tử vong, PFS như một tiêu chí trung gian (surrogate endpoint) giúp rút ngắn thời gian thử nghiệm, giảm chi phí và đẩy nhanh phê duyệt thuốc.

Nhiều thuốc điều trị ung thư đích hoặc miễn dịch được chấp thuận dựa trên cải thiện PFS dù chưa có bằng chứng chắc chắn về hiệu quả kéo dài sống (OS). FDA và EMA đều chấp nhận PFS trong phê duyệt thuốc, tuy nhiên, cần thận trọng khi diễn giải do PFS không phản ánh chất lượng sống hoặc tác dụng phụ.

Ý nghĩa lâm sàng và hạn chế

Sống không tiến triển mang lại nhiều giá trị trong thực hành lâm sàng. Nó phản ánh khoảng thời gian mà bệnh nhân không cần chuyển sang phác đồ điều trị tiếp theo, giảm nguy cơ tiếp xúc với thuốc độc hơn hoặc chi phí cao hơn. Ngoài ra, duy trì PFS dài giúp bảo tồn chất lượng sống, giảm triệu chứng, và cải thiện sức khỏe tinh thần ở nhiều bệnh lý mãn tính như ung thư phổi, thận, vú và buồng trứng.

Tuy nhiên, sống không tiến triển có một số hạn chế. Thứ nhất, nó không luôn tương quan với sống toàn bộ (OS), đặc biệt trong các thử nghiệm cho phép đổi thuốc chéo (cross-over) sau khi bệnh tiến triển. Thứ hai, việc xác định “tiến triển” thường phụ thuộc vào hình ảnh học, và điều này dễ bị ảnh hưởng bởi chủ quan của bác sĩ, tần suất đánh giá, hoặc chất lượng phương tiện chẩn đoán.

Một nhược điểm khác là PFS không phản ánh mức độ cải thiện triệu chứng hoặc chức năng sống. Một điều trị giúp kéo dài PFS nhưng gây nhiều tác dụng phụ cũng có thể làm giảm chất lượng sống thực tế. Do đó, nhiều nghiên cứu lâm sàng hiện nay kết hợp PFS với đánh giá chất lượng sống bằng các công cụ chuẩn hóa như EORTC QLQ-C30 hoặc FACT-G.

Ứng dụng ngoài ung thư học

Mặc dù phổ biến trong ung thư học, sống không tiến triển cũng đã được điều chỉnh và ứng dụng trong nhiều lĩnh vực y học khác. Ở bệnh đa xơ cứng (multiple sclerosis), PFS thường được tính bằng số đợt tái phát hoặc điểm EDSS không tăng trong thời gian theo dõi. Trong lupus ban đỏ hệ thống, sống không tiến triển có thể hiểu là không có bùng phát (flare-free survival) được xác định bằng điểm SLEDAI ổn định hoặc giảm.

Trong bệnh xơ cứng bì (systemic sclerosis), sống không tiến triển được dùng để đánh giá hiệu quả thuốc chống xơ như nintedanib, dựa trên thời gian không giảm chức năng hô hấp (FVC). Tương tự, trong viêm ruột (IBD), chỉ số không tiến triển được biểu thị bằng thời gian không cần dùng steroid, không phẫu thuật, không nhập viện.

Việc mở rộng PFS ra ngoài lĩnh vực ung thư yêu cầu điều chỉnh định nghĩa “tiến triển” phù hợp với đặc điểm bệnh lý cụ thể. Quan trọng nhất là tiêu chí này cần được đo lường một cách khách quan, nhất quán và có khả năng lặp lại trong các nghiên cứu độc lập.

Thống kê và diễn giải kết quả

Các kết quả PFS thường được thể hiện bằng biểu đồ Kaplan–Meier, với trục tung biểu diễn tỷ lệ sống không tiến triển và trục hoành là thời gian (tháng). Giá trị quan trọng nhất là median PFS – thời điểm mà 50% bệnh nhân đã có tiến triển hoặc tử vong. Ngoài ra, phân tích nguy cơ (hazard ratio – HR) và p-value được sử dụng để so sánh giữa các nhóm điều trị.

Một số ví dụ minh họa:

Nhóm điều trị	Median PFS (tháng)	HR	p-value
Thuốc A	10.2	0.63	0.002
Giả dược	5.8	–	–

Hazard ratio dưới 1 cho thấy nhóm điều trị có nguy cơ tiến triển thấp hơn so với đối chứng. p-value nhỏ hơn 0.05 cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, nếu HR thấp nhưng khoảng tin cậy 95% rất rộng (ví dụ 0.42–1.15) thì cần cẩn trọng trong diễn giải.

Tài liệu tham khảo

1. FDA. Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. https://www.fda.gov
2. EMA. Reflection paper on the use of progression-free survival. https://www.ema.europa.eu/en
3. National Cancer Institute. Progression-Free Survival (PFS) Definition. https://www.cancer.gov
4. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. Journal of the American Statistical Association. 1958.
5. Therasse P et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline. Eur J Cancer. 2009.
6. CTONG1104 Trial: PFS as Primary Endpoint in Lung Cancer. PubMed ID: 31298905